Το Κάστρο των Κουερίνι είναι το πρώτο πράγμα που βλέπεις όταν πλησιάζεις την Αστυπάλαια. Χτίστηκε το 1413 πάνω στα ερείπια της αρχαίας ακρόπολης για την προστασία των ντόπιων σε περίπτωση πολιορκίας. Μέσα στο κάστρο θα βρείτε δύο εκκλησίες. Την εκκλησία του Αγίου Γεωργίου που χτίστηκε το 1790 και την εκκλησία της Παναγίας της Παορταϊτισσας (ή απλώς Παναγιά του Κάστρου) χτισμένη στα μέσα του 18ου αιώνα. Στην Παναγία την Παορταϊτισσα θα δείτε ένα μοναδικό ξυλόγλυπτο εικονοστάσι διακοσμημένο με φύλλα χρυσού, τον θόλο με τα όμορφα ανάγλυφα και το πάτωμα με τον ανάγλυφο δικέφαλο αετό. Εάν βρεθείτε στην Αστυπάλαια τον δεκαπενταύγουστο δεν πρέπει να χάσετε το πανηγύρι της Παναγίας της Πορταϊτισσας όπου δίνεται σε όλους δωρεάν γεύμα που συμπεριλαμβάνει την σπεσιαλιτέ του νησιού, το Λαμπριανό (κατσίκι γεμιστό με ρύζι και μυρωδικά).